传奇生物公布其CAR-T疗法最新进展

      本周，传奇生物在R&D Day活动上，介绍了该公司细胞疗法开发的最新布局和动态。本次活动中，传奇生物首次详细介绍公司在治疗实体瘤方面的重点研发项目，以及可以用于通用治疗的创新同种异体CAR-T疗法技术平台方面的突破。

       本次R&D Day活动上最受关注的当属传奇生物Cilta-cel疗法。Cilta-cel传奇生物与杨森（Janssen）合作开发的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，该疗法在治疗多发性骨髓瘤的临床试验中表现出卓越的抗癌活性。目前该疗法已经获得美国FDA授予的优先审评资格，有望在明年之内上市。此外，传奇生物公布了实体瘤治疗CAR-T技术的最新进展，即治疗胃癌和胰腺癌的LB1908 CAR-T疗法。LB1908是一款靶向Claudin18.2分子（CLDN18.2）的CAR-T疗法。CLDN18.2分子在胃癌、胰腺癌等癌症类型中表达，是目前抗癌药物开发的热门靶点。然而与它同源性很高的CLDN18.1在人体的肺组织中表达。这意味着CAR-T疗法需要对CLDN18.2具有高度特异性，否则有可能攻击健康肺组织，导致严重毒副作用。因此，传奇生物开发的VHH抗体平台利用了羊驼动物特有的单结构域纳米抗体，这种抗体因为没有传统的轻链，比通常的轻重链结构抗体具有更小的分子，从而更容易到达治疗部位，单结构域纳米抗体具有比普通抗体更强的亲和力。VHH抗体只包含了纳米抗体的可变区片段，它不但可以特异性结合传统抗体无法结合的创新表位，而且多个不同的VHH连接在一起还可以同时靶向多个不同抗原。LB1908利用了VHH抗体设计确保了它对CLDN18.2具有高度的特异性，在临床前胃癌和胰腺癌的动物模型中，它都表现出强力的抗癌活性。目前，LB1908 CAR-T疗法已经进入剂量递增1期临床试验。在首例接受最低剂量LB1908治疗的患者中，它表现出良好的安全性和初步抗癌活性。在接受治疗180天后，患者疾病稳定，而且在骨盆的肿瘤缩小15%，位于身体其它部位的病灶显著缩小，患者的生活质量也获得显著提高。


      除LB1908 CAR-T疗法外，传奇生物在治疗小细胞肺癌的CAR-T疗法LB2102也使用了VHH单结构域纳米抗体技术。LB2102是一款靶向DLL3分子的CAR-T疗法。DLL3是一种在小细胞肺癌（SCLC）和某些神经内分泌肿瘤中广泛表达的分子，是目前比较有前途的实体瘤靶点。

                                                                                         单结构域纳米抗体与CAR-T细胞

      在这次的R&D Day活动中，传奇生物公布了同种异体CAR-T细胞疗法的进展。在该领域，传奇生物的特有策略是开发在细胞内与TCR亚基结合的蛋白，它们与TCR的α和β亚基结合之后，阻碍正常TCR复合体的形成，从而阻断内源性TCR信号的传播。这样就避免了移植到患者体内的异体T细胞攻击宿主的组织。目前，利用这一平台开发的CAR-T疗法LUCAR-20S已经进入1期临床试验，已经有5名复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者接受给药，其中3名患者（60%）获得部分缓解，尚未发现剂量限制毒性，证明了其方法的安全性。

      源道隆医学观察期望新型抗体技术，尤其是高亲和力单结构域纳米抗体可以助力CAR-T细胞治疗技术的发展，并将持续关注这一领域进展。

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